МОРСКИЕ ГИДРОБИОНТЫ - ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ИСТОЧНИКИ ЛЕКАРСТВ

Опубликовано: Здоровье. Медицинская экология. Наука. 2014. №3

Н.Н. Беседнова.

ФГБУ «Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Г.П. Сомова» Сибирского отделения Российской Академии медицинских наук, г. Владивосток

В обзоре представлены сведения и перспективы использования биологически активных веществ из морских гидробионтов в качестве потенциальных источников лекарственных препаратов, биологически активных добавок к пище и продуктов функционального питания.

Ключевые слова: биологически активные вещества, морские гидробионты

Благодаря адаптации к чрезвычайно разнообразным факторам окружающей среды, ряд морских животных и растений вырабатывают уникальные вторичные метаболиты, нехарактерные для наземных организмов, многие из которых отличаются экстремально высокой биологической активностью. Соединения, выделенные из морских животных, водорослей и бактерий, обладают широким спектром биологической активности, включая антикоагулянтную, иммуномодулирующую, антиопухолевую, антибактериальную, антигрибковую и антивирусную, противовоспалительную, антиоксидантную, иммуномодулирующую, липидкорригирующую и т.д.

С тех пор, как Океан стал привлекать к себе интерес ученых, из морских организмов были выделены и охарактеризованы тысячи биологически активных веществ (БАВ) различной химической структуры, зарегистрированы сотни патентов на различные виды активности. Ряд соединений находятся на разных стадиях клинических испытаний. Это касается, в основном БАВ с противоопухолевым, иммуномодулирующим, антиинфекционным, антигиперлипидемиче- ским и противовоспалительным действием.

Многие морские соединения являются структурно уникальными, а некоторые выделенные из них активные вещества отсутствуют у наземных организмов, часто превосходят таковые наземного происхождения по биологической и фармакологической активности. Однако за последние три десятилетия ни выделенные из морских гидробионтов соединения, ни их синтетические аналоги пока еще не получили широкого распространения на рынке лекарственных средств. В 

значительной степени это может объясняться трудностями стандартизации БАВ, которые могли бы составить основу для разработки новых эффективных лекарственных препаратов.

Кроме того, некоторые физиологически активные БАВ содержатся в гидробионтах в низких концентрациях, добыча ряда морских организмов по объективным причинам ограничена.

Для преодоления этих трудностей усилия должны быть направлены на воспроизводство гидробионтов путем развития марикультуры, методов культивирования клеток или симбионтов, а также развития генетических исследований, связанных с переносом генных фрагментов, ответственных за синтез тех или иных БАВ, в подходящий организм.

В настоящее время к исследованию биологической активности соединений из морских гидробионтов привлечено огромное внимание ученых всего мира. В России центром изучения морских биополимеров по праву считается Дальний Восток, так как, во-первых, Тихий океан и моря, омывающие побережье Приморского края, чрезвычайно богаты флорой и фауной и, во-вторых, здесь находятся Тихоокеанский институт биоорганической химии и Институт биологии моря ДВО РАН, а также Тихоокеанский научно-исследовательский рыбохозяйственный центр, давно и успешно работающие по этой проблеме.

Кроме того, во Владивостоке биомедицинскими испытаниями БАВ из гидробионтов много лет результативно занимается ряд научно-исследовательских учреждений, Высших учебных заведений и лечебных учреждений (НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.П. Сомова СО РАМН, Тихоокеанский государственный медицинский университет, Дальневосточный государственный медицинский университет, Медицинское объединение ДВО РАН и др.).

Интересные исследования, связанные с изучением БАВ из морских гидробионтов, проводятся в двух филиалах Д альневосточного научного центра физиологии и патологии дыхания СО РАМН (Институт климатологии и восстановительного лечения во Владивостоке и Институт охраны материнства и детства в Хабаровске). Не оставляют без внимания проблему разработки лекарств, БАД и продуктов функционального питания на основе БАВ из гидробионтов ученые Москвы (ФГУП «Всероссийский научно-исследовательский институт рыбного хозяйства и океанографии» ФГБУ «Научно-исследовательский институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН) и Мурманска (ФГБУ «Мурманский морской биологический институт» Кольского научного центра РАН).

Особый интерес в качестве потенциальных кандидатов в лекарственные формы представляют биополимеры, составляющие структурную основу живых морских организмов и обеспечивающие многочисленные процессы жизнедеятельности - белки, пептиды, нуклеиновые кислоты, полисахариды, гликопротеины, протеогликаны, гликолипиды.

Известно, что полианионы и поликатионы благодаря способности к многоточечному кооперативному взаимодействию с поверхностью иммунокомпетент- ных клеток могут обеспечивать модуляцию функций иммунной системы. В связи с этим, полианионные и поликатионные полисахариды (фукоиданы, хитозан и их производные), широко представленные в морских объектах - водорослях и ракообразных, а также низкомолекулярные соединения морского происхождения (сульфатированные полиоксистероиды, пептиды и комплексы аминокислот из морских беспозвоночных могут рассматриваться как потенциальные иммуномодуляторы и модификаторы других функций организма (регуляция процесса старения организма, изменение функциональной активности системы гемостаза, гепатозащитный эффект, антивирусная и антибактериальная активность и др.).

Богатейшим источником фармакологически активных соединений являются морские беспозвоночные животные. Так, из губок (их в настоящее время насчитывается более 5000 видов) или их ассоциатов с бактериями выделено более 5300 различных БАВ. Эти беспозвоночные являются источниками многих оригинальных веществ. Нахождение необычных по биогенезу соединений в этих организмах, по-видимому, связано с тем, что они являются самыми древними многоклеточными организмами нашей планеты (они в 3000 раз старше вида Homo sapiens).

В настоящее время на разных стадиях клинических испытаний находятся соединения, полученные из губок, - псаммаплин А - с антиангиогенной и манзамин А с анти-ВИЧ, антималярийной и противотуберкулезной активностями. Для лечения псориаза был предложен секвитерпеноид маноалид. Это вещество является одним из самых сильных природных ингибиторов фосфолипазы А2, обладает мощной анальгетической и противовоспалительной активностью. В качестве противоопухолевого 

средства проходит клинические испытания дискодермолид - полигидроксилированный лактон. Значительная противоопухолевая активность установлена для спонгистатина. Большую известность получили такие БАВ как спонготимидин и спонгоуридин из губки Tethya cripta, поскольку они стали прообразами для синтеза противовирусных препаратов видораби- на, циторабина и, наконец, зидовудина. Перспективным средством для терапии лейкемии, рака молочной железы, яичников и легких является бриостатин, не оказывающий при этом губительного действия на здоровые клетки организма.

Богатым источником БАВ являются морские моллюски. Они привлекают к себе внимание как источник функционально активных пептидов. В виде белковых гидролизатов они оказывают корректирующее действие на различные функции организма. Большой интерес представляет тинростим - пептид из оптических ганглиев промысловых видов кальмаров, который является агонистом рецепторов клеток врожденного и адаптивного иммунитета обладает выраженным ранозаживляющим, нейро- тропным и противовоспалительным действием.

В ТИБОХ ДВО РАН разработаны и запатентованы технологии получения пептидов коллагена из морских звезд, кукумарии, трепангов, плоских и игольчатых морских ежей. Авторами установлено, что пептиды коллагена морской звезды и трепанга обладают противоопухолевой активностью и могут быть рекомендованы как потенциальные нетоксичные средства дополнительной терапии при онкопатологии.

В стадии клинических испытаний как средство для лечения рака молочной железы, печени, солидных опухолей и лейкемии находится доластатин - пептид из морского моллюска Dolabella auricularia. Значительный интерес как противоопухолевое средство представляет кахалаид F, выделенный из моллюска Elysia rufescens. Пептид из яда брюхоногого моллюска Conus magnus оказался по анальгетической активности в 50 раз сильнее морфина. Этот пептид блокирует пресинаптические кальциевые каналы и подавляет в спинном мозге передачу болевых импульсов с периферических нейронов на восходящие тракты болевой чувствительности.

Большой интерес для медицины представляют БАВ, получаемые из морских ежей. Доказано антиоксидантное действие экстрактов из гонад, тканей и внутренних органов, а также панциря и игл этих гидробионтов. В клинических и экспериментальных исследованиях препараты, полученные на основе липидов из морских ежей, проявляли противовоспалительное, антидиабетическое, гиполи- пидемическое действие и в связи с этим рекомендуются к использованию для профилактики и лечения широкого круга болезней. Морские ежи являются источником регуляторных пептидов. Установлено противоопухолевое 

действие экстрактов гонад морских ежей. БАВ из этих гидробионтов обладают антибактериальным (по отношению к грамо- трицательным и грамположительным микроорганизмам) и антигрибковым действием.

На основе природного липофильного эхинохрома в ТИБОХ ДВО РАН созданы новые эффективные лекарственные препараты - «гистохром для кардиологии’ и “гистохром для офтальмологии’, которые получили широкое признание, как на Дальнем Востоке, так и за его пределами. Новые свойства препарата позволяют активным молекулам проникать непосредственно в мишени действия, что дало возможность использовать гистохром при целом ряде болезней, в том числе - инфаркте миокарда, ишемической болезни сердца. Учеными ТИБОХ ДВО РАН найден доступный природный источник эхинохрома - один из видов плоских морских ежей. Кроме того, разработаны препаративные способы полного синтеза эхинохрома, дающие целевое соединение с высоким выходом. Для коррекции нарушений липидного, углеводного обмена и антиоксидантного статуса организма разработаны БАД к пище - тимарин и эхиазан.

Уникальным классом морских природных соединений являются тритерпеновые гликозиды голотурий, обладающие различными видами биологической активности, в частности, противоопухолевой и иммуностимулирующей, обусловленной их мембранолитическим действием. В нецитотоксических дозах эти вещества могут ингибировать множественную лекарственную устойчивость бактерий. На основе тритерпеновых гликозидов, выделенных из дальневосточной голотурии С. japonica создан новый иммуномодулятор кумазид. Показаны радиоза- щитные свойства этого соединения.

Противовоспалительные, ранозаживляющие, иммуностимулирующие и радиопротекторные эффекты описаны для неомитилана, гликопротеина из дальневосточной мидии.

Большой интерес как инстранных, так и российских ученых привлекают БАВ, полученные из асци- дий. Антиопухолевый эффект отмечен для трабекти- динаЕТ-743. На основе алкалоида поликарпина, обладающего противоопухолевой активностью и первоначально выделенного из асцидий Polycarpa clavata и Р. aurata, была создана серия синтетических аналогов. На Дальнем Востоке России широкое распространение получила БАД из асцидии пурпурной Halocynthia aurantium в качестве источника каротиноидов, отличающихся уникальным составом и свойствами. Этот гидробионт относится к малоизученным и практически неиспользуемым морским объектам. Масляный экстракт асцидии стимулирует бактерицидную активность полиморфноядерных лейкоцитов, усиливает 

антиоксидантные свойства крови. Кроме того, каротиноиды асцидии способны встраиваться в мембраны клеток. Физическое состояние мембранных липидов имеет большое значение для регуляции активности мембранных рецепторов, сенсорных белков и ионных каналов, что может быть использовано для создания кардио- и геропро- текторов. Из этого вида асцидии получен хаурантин. Доказана стресс-протективная активность ха- урантина, а также защитное действие этого соединения, направленное на увеличение устойчивости организма к мышечной нагрузке, перегреванию, переохлаждению, токсическому влиянию этанола и гексенала. Хаурантин обладает гепатопротекторной активностью, способствует ускорению репаративных процессов в органах кроветворения, активируя миелоидный ряд гемопоэтических клеток.

Среди БАВ, получаемых из рыб, обращает на себя внимание дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) из молок осетровых и лососевых рыб. Установлено действие этого соединения на врожденный и адаптивный иммунитет организма и корригирующее действие на измененные параметры иммунитета у животных с вторичными иммунодефицитами, обусловленными различными повреждающими факторами. На модели асцитной карциномы Эрлиха у мышей ДНК проявляет онкопротекторное действие - достоверно увеличивает среднюю продолжительность жизни больных животных при профилактическом применении.

Из рыб получают рыбные жиры, обогащенные омега-3 полиненасыщенными жирными кислотами. Они составляют основу многочисленных биологически активных добавок к пище и лекарственных препаратов, предназначенных для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний кожных болезней, заболеваний суставов и пр.

Огромен и разнообразен мир водорослей. Большая их часть представлена бурыми, красными и зелеными водорослями. Основу растительности морей России составляют бурые водоросли, запасы их велики, число видов превышает полторы тысячи. Они являются основным источником органического вещества в прибрежной зоне наших морей. Бурые водоросли уже более двух тысячелетий используются людьми в качестве источника питания. Для многих народностей Азиатско-Тихоокеанского региона они являются основным источником растительной пищи. Благотворное влияние бурых водорослей на здоровье человека отмечено давно, и в настоящее время выяснением причин такого влияния занимаются медики, химики, биологи.

По своему химическому составу бурые водоросли значительно отличаются от водорослей других отделов и наземных растений. Они содержат уникальные по структуре и биологическому действию соединения, среди которых важное место занимают полисахариды: ламинараны (l,3;l,6-b-D- глюканы), альгинаты (сополимеры маннуроновой и гулуроновой кислот) и фукоиданы (высоко- сульфатированные гомо и гетерополисахариды). Именно полисахариды вносят существенный вклад в положительное влияние бурых водорослей на организмы: альгиновые кислоты как энтеросорбенты, ламинараны как иммуномодуляторы и антиопухолевые агенты и фукоиданы как антикоагулянты, иммуномодуляторы, антивирусные, антибактериальные и антиопухолевые агенты. Поэтому бурые водоросли рассматриваются как потенциально важный источник этих биологически активных соединений особенно с учетом их огромных запасов и видового разнообразия. Фукоиданы отличаются чрезвычайно широким спектром биологического действия на организмы, однако структурная гетерогенность этого класса полисахаридов до сих пор не позволяет полностью установить связь их структуры с активностью. Поэтому усилия химиков направлены на установление структуры фукоиданов, систематизацию их согласно основным структурным особенностям. К настоящему времени основные структурные типы фукоиданов по всей видимости обнаружены и главные структурные элементы их установлены, однако проблемы выяснения элементов тонкого строения фукоиданов, которые также могут отвечать за их биологическое действие, не сняты с повестки дня. Не исключено, что будут найдены новые структурные типы фукоиданов.

К настоящему времени совместными усилиями российских и иностранных ученых установлено, что сульфатированные полисахариды из бурых водорослей являются агонистами рецепторов клеток врожденного и адаптивного иммунитета, обладают противоспалительным, антиопухолевым, антикоагулянтным, антиинфекционным, антидислипидемическим, а также антиоксидантным действием. Таким образом, имеющие низкую токсичность сульфатированные полисахариды бурых водорослей фукоиданы можно отнести к поколению новых препаратов с ассоциированной активностью.

Следует обратить внимание и на эффективные исследования, касающиеся сульфатированных полисахаридов красных водорослей - каррагинанов, которые, как и фукоиданы, оказывают многочисленные полезные эффекты на организм.

Создание БАД и в перспективе лекарств на основе веществ из водорослей позволит значительно увеличить доступность водорослей для широкого круга людей, ранее по разным причинам не имеющих возможности их потреблять. Это могут быть и бюаллергические реакции людей на отдельные вещества из водорослей, и удаленность мест проживания от моря или другие причины.

Морские бактерии способны синтезировать необычные БАВ, не встречающиеся у наземных микроорганизмов, обладающие противоопухолевым, ант имикробным, иммуномодулирующим действием. Липополисахариды из протеобактерий обладают антиадгезивным действием, что показано на модели клеток буккального эпителия человека, зараженных вирулентными бактериями дифтерии.

Биологические ресурсы океана - огромный резерв для разработки лекарственных препаратов, БАД и продуктов функционального питания. На фоне истощения многих наземных источников БАВ использование неисчерпаемого источника достаточно дешевых соединений, харатеризующихся химическим и биологическим разнообразием и широкой гаммой физиологической активности, имеет большое значение для отечественной фармацевтической промышленности и медицинской науки. Впереди создание эффективных кардиопротективных, цитостатических, гипотензивных, антидислипидемических лекарств, антикоагулянтов, препаратов, стимулирующих и подавляющих иммунные процессы, нейропротекторов и противоинфекционных средств. Несмотря на огромное число работ ученых разных стран. Морская фармация делает только первые шаги в освоении поистине неисчерпаемого источника, каким являются флора и фауна Мирового океана. Все форумы, посвященные исследованиям БАВ из морских гидробионтов, в том числе и настоящая конференция, призваны расширять арсенал уже имеющихся фармацевтических продуктов, которые могли бы быть основой для создания отечественных лекарств нового поколения, БАД и продуктов функционального питания.